Primeiros soldados portugueses acamparam nas margens do Jacuí em 1750

O município de Cachoeira do Sul possui sua origem ligada a um dos Sete Povos das Missões, a grande Estância de São Luiz Gonzaga, que, no século 17, prolongava-se pela parte oriental e margem esquerda do Rio Jacuí até o Rio Taquari. Com o Tratado de Madri, em 1750, Portugal e Espanha definem suas áreas de domínio na América. Pelo tratado, a Espanha trocou os Sete Povos das Missões, na margem esquerda do Rio Uruguai, pela Colônia do Sacramento dos portugueses. Essa decisão foi tomada pelos reis de Portugal e Espanha, sem levar em consideração os interesses dos jesuítas e seus catequizados.

Em 1754, os índios missioneiros se revoltam contra os espanhóis, portugueses e os padres, devido às novas condições impostas pelo tratado, ocasionando o conflito denominado como Guerra Guaranítica, entre 1754 e 1756. Vencidos, os índios são obrigados a abandonar as reduções. Muitos voltaram para a margem direita do Rio Uruguai, outros passaram a viver da forma primitiva e alguns, levados pelos portugueses, ajudaram a criar várias aldeias, como a de São Nicolau da Cachoeira.